Fue Fray Bernardino de Sahagún quien en la Historia General de las Cosas de la Nueva España, relató por primera ocasión un guisado prehispánico que se ofrendaba a Moctezuma y que era preparado con una salsa de chile caldosa llamada chilmulli o chilmole, repitiendo constantemente la palabra mulli para referirse a una salsa. Dichos mullis eran también ofrendados a los dioses como muestra de agradecimiento tras largos viajes.
Con el paso del tiempo, estas salsas preparadas a base de mezclas de chiles, pepitas, tomates, achiote y otras especias fue evolucionando, añadiéndose a la preparación otros ingredientes propios de cada región donde se preparaba y otros traídos de Europa y Asia durante la época colonial.
A pesar de dicha evolución no cambió su concepto original de una salsa preparada a base de chiles frescos, jitomates molidos, hojas de epazote, de hierba santa o de aguacate, masa de maíz, tortillas tostadas, pepitas o cacahuates y chocolate, que era usada para aderezar diferentes carnes, principalmente la de guajolote, pero también la de res, de cerdo, de pescado y hasta verduras.
Del mole como hoy en día lo conocemos, existen varias versiones sobre su origen. Una de ellas narra que el mole poblano, cuya receta original utilizaba cerca de 100 ingredientes, surgió en el Convento de Santa Rosa, en la ciudad de Puebla, cuando una monja molió en un metate diferentes chiles y condimentos.
Otra versión más detallada nos cuenta que fue creado en la ciudad de Puebla en el siglo XVII por la monja dominica Andrea de la Asunción en el convento de Santa Rosa, para satisfacer el paladar del Virrey Tomás Antonio de Serna que se encontraba de paso por la ciudad y quien se sintió cautivado por tan singular platillo cuyo picor lo invitaba a comer más tortillas.